Pharmacological uses and perspectives of heavy water and deuterated compounds

D. J. Kushner, Alison Baker, and T. G. Dunstall

Abstract: Since the discovery of D₂O (heavy water) and its use as a moderator in nuclear reactors, its biological effects have been extensively, although seldom deeply, studied. This article reviews these effects on whole animals, animal cells, and microorganisms. Both "solvent isotope effects," those due to the special properties of D₂O as a solvent, and "deuterium isotope effects" (DIE), which result when D replaces H in many biological molecules, are considered. The low toxicity of D₂O toward mammals is reflected in its widespread use for measuring water spaces in humans and other animals. Higher concentrations (usually >20% of body weight) can be toxic to animals and animal cells. Effects on the nervous system and the liver and on formation of different blood cells have been noted. At the cellular level, D₂O may affect mitosis and membrane function. Protozoa are able to withstand up to 70% D₂O. Algae and bacteria can adapt to grow in 100% D₂O and can serve as sources of a large number of deuterated molecules. D₂O increases heat stability of macromolecules but may decrease cellular heat stability, possibly as a result of inhibition of chaperonin formation. High D₂O concentrations can reduce salt- and ethanol-induced hypertension in rats and protect mice from gamma irradation. Such concentrations are also used in boron neutron capture therapy to increase neutron penetration to boron compounds bound to malignant cells. D₂O is more toxic to malignant than normal animal cells, but at concentrations too high for regular therapeutic use. D₂O and deuterated drugs are widely used in studies of metabolism of drugs and toxic substances in humans and other animals. The deuterated forms of drugs often have different actions than the protonated forms. Some deuterated drugs show different transport processes. Most are more resistant to metabolic changes, especially those changes mediated by cytochrome P450 systems. Deuteration may also change the pathway of drug metabolism (metabolic switching). Changed metabolism may lead to increased duration of action and lower toxicity. It may also lead to lower activity, if the drug is normally changed to the active form in vivo. Deuteration can also lower the genotoxicity of the anticancer drug tamoxifen and other compounds. Deuteration increases effectiveness of long-chain fatty acids and fluoro-D-phenylalanine by preventing their breakdown by target microorganisms. A few deuterated antibiotics have been prepared, and their antimicrobial activity was found to be little changed. Their action on resistant bacteria has not been studied, but there is no reason to believe that they would be more effective against such bacteria. Insect resistance to insecticides is very often due to insecticide destruction through the cytochrome P450 system. Deuterated insecticides might well be more effective against resistant insects, but this potentially valuable possibility has not yet been studied.

Key words: deuterium, heavy water, D₂O, deuterium isotope effects.

Résumé : Depuis sa découverte et son utilisation comme modérateur dans les réacteurs nucléaires, les effets biologiques du D₂O (eau lourde) ont largement été examinés, quoique souvent de manière superficielle. Le présent article présente une synthèse de ces effets sur les animaux, les cellules animales et les micro-organismes. Il considère les « effets isotopiques du solvant », soit ceux découlant des propriétés particulières du D₂O en tant que solvant, et les « effets isotopiques du deutérium » (EID), qui sont observés dans de nombreuses molécules lorsque H est remplacé par D. La faible toxicité du D₂O envers les mammifères se reflète dans son usage répandu pour quantifier les compartiments aqueux chez les humains et les animaux. Utilisé en fortes concentrations (généralement >20% de poids corporel), le D₂O peut être toxique pour les animaux et les cellules animales; des effets sur le système nerveux, le foie et la formation de différentes cellules sanguines ont été observés. Au niveau cellulaire, le D₂O peut avoir des effets sur la mitose et la fonction membranaire. Les protozoaires peuvent tolérer jusqu'à 70% de D₂O. Les algues et les bactéries peuvent croître dans 100% de D₂O et peuvent être utilisées comme sources de nombreuses molécules deutériées. Le D₂O augmente la stabilité thermique des macromolécules, mais peut diminuer celle des cellules, probablement à cause de l'inhibition de la formation de chaperonines. De fortes concentrations de D₂O peuvent réduire l'hypertension induite par l'éthanol ou le sel chez les rats; elles peuvent aussi protéger les souris contre l'irradiation gamma. De telles concentrations peuvent être utilisées dans la thérapie de capture de neutrons par le bore (« boron neutron capture therapy ») pour augmenter la pénétration des neutrons dans les composés de bore liés aux cellules malignes. Le D₂O est plus toxique pour les cellules animales malignes que pour les cellules normales, mais seulement en concentrations trop élevées pour un usage thérapeutique normal. Le D₂O et les médicaments deutériés sont largement utilisés dans les études du métabolisme des médicaments et des substances toxiques chez les humains et les animaux. Les formes deutériées des médicaments ont souvent des actions différentes de celles des formes protonées. De même, certains médicaments deutériés ont des processus de transport qui diffèrent. La plupart de ces médicaments sont résistants aux changements métaboliques, en particulier ceux véhiculés par les systèmes des cytochromes P450. La deutérisation pourrait agir sur la voie du métabolisme d'un médicament (« aiguillage métabolique »), ce qui pourrait augmenter la durée d'action, diminuer la toxicité et aussi réduire l'activité si le médicament était modifié normalement en la forme active in vivo. La deutérisation peut aussi diminuer la génotoxicité du médicament anticancéreux, tamoxifène, ainsi que celle d'autres composés. La deutérisation augmente l'efficacité des acides gras à longue chaîne et de la fluoro-D-phénylalanine en prévenant leur dégradation par des micro-organismes cibles. On a effectué la deutérisation de quelques antibiotiques pour constater que ce processus a eu peu d'effet sur leur activité microbienne. Leur action sur les bactéries résistantes n'a pas été examinée, mais il n'y a pas lieu de croire qu'ils seraient plus efficaces contre de telles bactéries. La résistance des insectes aux insecticides est très souvent attribuable à la destruction de ces derniers par le système des cytochromes P450. Il se pourrait que les insecticides deutériés soient plus efficaces contre les insectes résistants, mais cette intéressante éventualité n'a pas encore été examinée.

Mots clés : deutérium, eau lourde, D₂O, effets isotopiques du deutérium.

[Traduit par la Rédaction]