Can. J. Physiol. Pharmacol. 81(2): 79–83 (2003)  |  doi:10.1139/y02-160  |  © 2003 NRC Canada  

Agonistic autoantibodies directed against the angiotensin II AT₁ receptor in patients with preeclampsia

Gerd Wallukat, Dajana Neichel, Eberhard Nissen, Volker Homuth, and Friedrich C. Luft

Abstract: We showed that sera from patients with preeclampsia contain autoantibodies directed against the angiotensin II AT₁ receptor. The antibodies recognize an epitope on the second extracellular loop of the receptor and are immuno globulins of the IgG3 subclass. The antibodies accelerate the beating rate of neonatal rat cardiomyocytes. The agonistic effect can be blocked with the AT₁ receptor blocker losartan and can be neutralized by a peptide corresponding to the AT₁ receptor's second extracellular loop. In further studies we shown that the autoantibodies recognize a specific conformation of the AT₁ receptor. Cleavage of the external disulfide bond with dithiothreitol caused an inactivation of the receptor when stimulated either with Ang II or the autoantibodies in a system of cultured neonatal rat cardiomyocytes. Long-term stimulation of the AT₁ receptor with either agonists down-regulated the AT₁ receptor-mediated response to a second Ang II stimulation. These observations show that the agonistic autoantibodies behave pharmacologically in a similar fashion to Ang II. We have found the autoantibodies in all women meeting the clinical criteria of preeclampsia and suggest that they may be important to the pathogenesis of the disease.

Key words: angiotensin II, preeclampsia, autoantibodies, IgG subclasses, dithiotrietol, AT₁ receptor.

Résumé : Nous avons montré que le sérum de patientes atteintes de prééclampsie contient des autoanticorps dirigés contre le récepteur AT₁ de l'angiotensine II. Les anticorps reconnaissent un épitope sur la deuxième boucle extracellulaire du récepteur et appartiennent aux immunoglobulines de la sous-classe IgG3. Les anticorps accélèrent les battements des cardiomyocytes des rats néonatals. L'effet agoniste peut être bloqué par l'antagoniste du récepteur AT₁, losartan, et neutralizé par un peptide correspondant à la deuxième boucle extracellulaire du récepteur AT₁. Dans d'autres études, nous avons montré que les autoanticorps reconnaissent une conformation spécifique du récepteur AT₁. Le clivage du pont disulfure externe avec du dithiotreitol a provoqué une inactivation du récepteur lorsqu'il a été stimulé avec l'Ang II ou les autoanticorps dans un milieu de culture de cardiomyocytes de rats néonatals. La stimulation prolongée du récepteur AT₁ avec l'un ou l'autre agoniste a diminué la réponse véhiculée par le récepteur AT₁ à une deuxième stimulation avec l'Ang II. Ces observations montrent que les autoanticorps agonistes ont un comportement pharmacologique similaire à celui l'Ang II. Nous avons trouvé les autoanticorps chez toutes les femmes répondant aux critères cliniques de la prééclampsie et postulons qu'ils pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de la maladie.

Mots clés : angiotensine II, prééclampsie, autoanticorps, sous-classes IgG, dithiotreitol, récepteur AT₁.

[Traduit par la Rédaction]